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京都市北区西賀茂榿ノ木町31−2
院長 諸岡 憲(もろおか けん)
  1. アレルギー・喘息でお悩みの方

アレルギー・喘息でお悩みの方

アレルギー・喘息でお悩みの方へ

一口にアレルギーと言っても、大きく4つのタイプに分類され、それぞれの疾患は、全く別個の疾患、即ち、体内で起きている反応は全く別のシステムに依存したものである、と言う事を覚えて下さい。

 

I. 即時型アレルギー

吸引性アレルゲンによって惹起されるアレルギー。アレルゲンの吸引・接触後直ちにか、数十秒か数分単位(長くても15分以内)で反応が出現するもの。即時型過敏症とも呼ばれる。気管支喘息、食物アレルギー、アナフィラキシー、アレルギー性鼻炎(花粉症を含む)等は、この分類に属します。この反応に関与する細胞は、好塩基球とマスト細胞であり、関与する液性因子は、IgE、Interleukin(IL-4)、ヒスタミン、ロイコトリエン、トロンボキサン等です。

 

II. 細胞融解型アレルギー

標的となる細胞表面の抗原にIgG、または、IgM抗体が結合した後、細胞融解が引き起こされるアレルギー反応。ABO血液型不適合反応による溶血性貧血、特発性血小板減少性紫斑病等が、この分類に属します。この反応に関与する細胞は、キラー細胞と呼ばれるリンパ球やマクロファージ等であり、関与する液性因子は、IgG、IgM、および、その補体(抗体の働きを活性化する免疫系蛋白)等です。

 

III. 免疫複合体―組織障害型(Arthus反応型)

可溶性(血液や臓器を磨り潰したものを遠心分離した時の上清(水溶性)部分のこと)抗原に抗体が結合した免疫複合体(Immune Complex)が引き金となった反応により組織障害が引き起こされるもの。Arthus反応と呼ばれる。溶連菌感染症後の急性糸球体腎炎や心内膜炎、あるいは、膠原病(全身性エリテマトーデスや関節リウマチ等)が、この分類に属します。この反応に関与する細胞は、好塩基球、好中球、血小板、マスト細胞等であり、関与する液性因子は、IgG、IgM、および、その補体(抗体の働きを活性化する免疫系蛋白)のII型アレルギー反応と共通するものが多いですが、その他、蛋白分解酵素が、この反応にとって重要な役割を演じています。

 

IV. 遅延型アレルギー

I〜III型アレルギー反応が全て抗体を介した反応であるのに対して、このIV型アレルギー反応は、エフェクター(効果器:生理的効果を体現する細胞や組織のこと)としてのT細胞(リンパ球の一種)を介した反応であることが、最大の相違点です。結核や真菌感染症等がこの分類に属します。この反応に関与する細胞は、T細胞、単球、マクロファージ、好酸球、好中球等であり、関与する液性因子は、各種サイトカイン(IL-2、IL-12、IFN-γ等)が、この反応にとって重要な役割を演じています。

 

アレルギーの発現のメカニズム

では、アトピー性皮膚炎はどこに分類されるのでしょうか。

最初にこのアレルギーを分類したCoombs & Gellは、アトピー性皮膚炎は、I型(?)とIV型(?)の両者に均等に記述されていました。

その後、21世紀に至り、更に詳細に研究が進むことにより、現在では、アトピー性皮膚炎は主としてIV型アレルギー反応に属するが、一部I型アレルギー反応の性質をも有することが、明らかとなりました。

 

なお、蕁麻疹も当初はI型アレルギー反応に属すると考えられていましたが、他のI型アレルギー反応と異なって、アレルゲンに対するIgE産生が一過性であることが多く、抗原接触からの反応出現時間も、30分から数時間以上と、極めて長いという特徴を有していること、また、出現した反応も持続性が高い(数日以上続くこともある)ことなどを考えれば、現在では、IV型アレルギー反応に属すると考えられています(実際、蕁麻疹に対して特異的IgE検査を行っても、何も有意な結果が得られないことは以前から知られていました)。

 

さて、以上のようなアレルギー反応の分類を念頭に置いて、所謂アレルギー疾患、気管支喘息、アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、花粉症を含むアレルギー性鼻炎について、個別にお話を進めていきましょう。

I型アレルギー反応に属する気管支喘息、食物アレルギー、花粉症を含むアレルギー性鼻炎は、上記の様に、IgE、Interleukin(IL-4)、ヒスタミン、ロイコトリエン、トロンボキサン等が関与すると述べましたが、これらの抗体やサイトカイン(生体内で産生され、効果器に情報を伝達して生理的機能を発現させる生体内化学物質)を、さらにその上位で調節しているのは、ヘルパーT細胞と呼ばれるリンパ球であり、その産生するサイトカインの違いからTh1とTh2の2種類が存在していることが最近明らかとなりました。

 

このうち、Th2細胞から産生されるIL-4、IL-5、IL-13などのサイトカインは、アレルギー反応に促進的に働き、一方のTh1細胞から産生されるインターフェロン-γ(IFN-γ)は、Th2細胞の増殖を抑え、アレルギー反応には抑制的に働いています。

また、Th2細胞から産生されるIL-4は、Th1細胞からのIFN-γを抑制することで、Th1細胞とTh2細胞は相互に抑制的に働いています。

 

従って、これらの即時型アレルギーは、I型アレルギーに分類されるべきものですが、その反応を上位で調節しているのはリンパ球であるTh1、および、Th2であることがその後の研究で明らかとなってきた現在では、主として、I型アレルギーであるが、従来の分類のIV型の性質をも有していると考えるべきでしょう。

Coombs & Gellの分類は、非常に優れた分類ではありますが、近い将来、改訂されるに違いありません。

 

この様に、アレルギーの発症に促進的に働くTh2細胞(アクセル)と抑制的に働くTh1細胞(ブレーキ)のバランスが、Th2細胞(アクセル)優位に偏ることが、アレルギー発現の重要な要因と考えられる様になり、1990年代以降、加速度的にアレルギーの発現メカニズムと真の病因の解明が進みました。

これ以降、詳細は別項で述べます。

 

 

アレルギー・気管支喘息は治らない病気か

ここまで読んでこられた方は、「気管支喘息も食物アレルギーも、遺伝子異常だから治らない病気だ」と嘆く方が多いかと思います。

しかし、他の遺伝子病、例えば、血友病などと気管支喘息等は、随分趣を異にしています。前者、即ち、血友病は、X染色体劣性遺伝という形式の遺伝病であり、欠陥のあるX染色体を持った男児は全員発病します。

 

これに対して、アトピー性疾患遺伝子異常の場合、その形質を親から子に受け継ぎはしますが、必ずしも発病するわけではありません。

何故ならば、アトピー性疾患の発病には、遺伝子異常(素因)の上に、度重なるアレルゲン(ダニ、ほこり、スギ花粉、食物など)の暴露によって、アレルギー反応が覚醒し、次いで、種々の環境因子(気象、感染、ストレス、たばこ等)が、これに追い打ちを掛けて発病に至るものと考えられています(但し、胎内環境が先に影響している場合もあります)。

従って、親がアトピー性疾患でも、その子供には全くアトピー性疾患が出ない場合もあるのです。

これらの他の遺伝病との違いが、大いに治療には役立つ要素なのです。

即ち、アトピー性疾患は発病させないことが最も良い治療法なのですが、間に合わなく発病してしまっても、テーラーメイド療法により根治可能な疾患と考えられます。

現在、この考えに極めて近い薬剤として、トシル酸スプラタスト(商品名アイピーディ)という薬が既にあります。

アイピーディは、即時型アレルギー患者におけるTh2の機能を抑制して、そこから分泌されるIL-4の過剰産生を抑制します。

 

また、一方で、Th1からのIFN-γ産生を促進する働きをも有していることが明らかとなっています。

このアイピーディの他に、ペミラストン酸カリウム(商品名アレギサール)も、アイピーディと似た作用を有していますが、残念ながら、こちらの開発はアイピーディよりも数年以上早かったため、詳細な薬理学的機能がアイピーディほど明らかではありません。

但し、こちらも、Th2のいずれかのところに作用して、その結果、IL-4等のサイトカイン過剰産生を抑制して、結果としてのB細胞からのIgE過剰産生を抑制すると考えられています。

いずれも、実質的な副作用はほぼ皆無と考えて良い極めて優れた薬です。

 

テーラーメイド療法

1996年に岐阜大学医学部小児科学教室教授の近藤 直実氏らが、これらのTh1関連遺伝子の一つに変異や多型が生じて、アレルギー抑制機能が働かなくなることを世界で最初に発見して以来、急速にこの分野の研究が進み、特に、2001年から2007年にかけて、これらのTh1細胞とTh2細胞系とそれらの産生するサイトカインを発現する遺伝子(DNA1次構造)が次々に明らかにされ、それと同時に、気管支喘息、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎、あるいは、アトピー性皮膚炎の患者におけるこれらの遺伝子に、異常が認められることが明らかとなりました。

この結果は、これらのアレルギー症(所謂アトピー性疾患)の根本原因は、遺伝子上の異常である事を示しているのです。

 

そして、現在、岐阜大学において、これらの現在の同定された12種類の遺伝子異常を迅速検査(岐阜大学が特許を有している)にて明らかに出来るようになりました(但し、個人情報保護法の規制があるため、岐阜大学に直接受診する以外に検査は出来ません)*1。

これらの新たに解明されてきた事実を基に、現在テーラーメイド療法が進められています。

 

当院でも、開院当初から真の意味での「喘息治療薬」を採用する事により、現時点で最も安全で有効確実と考えられる「テーラーメイド療法」を行っています。

また、後述しますが、気管支喘息のみならず、所謂アトピー性疾患(アトピー性皮膚炎、食物アレルギー、アレルギー性鼻炎)全てに対しても、同じ治療法が有効であることは、言うまでもありません。

 

脚注*1: 2013年に岐阜大学医学部小児科学教室(現在岐阜大学大学院医学系研究科小児病態学)の近藤 直実教授が退官となり、後任として深尾 敏幸氏が着任しました。この人事異動に伴い、研究体制も含めて大幅に変更となったため、2014年4月以降、アトピー性疾患関連遺伝子検査は休止となっています。いずれ再開する予定ですが、その時期は未定となっています。

 

 

気管支喘息について

現在汎用されているモンテルカスト(商品名キプレスまたはシングレア)やプランルカスト(商品名オノン)も、優れた「気管支喘息症状改善薬」ですが、これらは、決して喘息治療薬ではありません。

 

何故ならば、これらの薬は、いずれも、最終的に効果器に作用するサイトカインであるロイコトリエンを、その受容体で抑制してロイコトリエンによる効果器の機能発現を抑えると言う、薬理学的機序を有する薬であり、決して、気管支喘息症発症の根幹部分である、Th1やTh2に対しては、それらが関与するサイトカインも含めて、何らの薬理学的作用も有していません。

 

従って、これらの「気管支喘息症状改善薬」を長期に飲み続けたとしても、何らの治療効果、即ち、最終目的である気管支喘息の治癒は殆ど期待できないのは理論的に明らかです。

一般臨床医家は、例え高名な方でも、残念ながら、薬理学の修得を疎かにしているため、このような至極当然の結論が理解できずに、無意味にモンテルカストやプランルカストを長期に気管支喘息患者に処方しているようですが、これは、上記の様に治療効果的に無意味であるばかりでなく、医療経済的に無駄であると言わざるを得ません。

 

また、最近、長時間作用型β2アドレナリン受容体(主として気管支平滑筋に存在)作動薬(Long Acting Beta-Adrenergic Agonist: LABAいわゆる気管支拡張剤)単独(サルメテロールキシナホ酸塩:商品名セレベント)と、それにステロイド(フルチカゾンプロピオン酸エステル)を合剤とした吸入薬(商品名アドエア、他に同種薬としてシムビコート、フルティフォーム、レルベア)が、「気管支喘息治療薬として、非常に有効である」と宣伝され、上記の様に薬理学の素養が殆どない一般臨床医家は、こぞってこの薬を気管支喘息患者に長期処方しています。

 

しかし、これは大変危険なことなのです。何故ならば、β2受容体も含めて生体内の神経伝達物質受容体は、その生理学的機能上、自己調節機能(Homeostasis)を有しており、長期間同じ刺激に暴露され続けると、その刺激に無反応化してしまうことが古くから明らかにされています。これを、受容体の脱感作(Desensitization)または無反応化(Refractoriness)と呼び、具体的には、受容体と薬が結合しなくなる、結合しても何も反応しなくなる、あるいは、受容体そのものが細胞内に取り込まれて無くなってしまう(Internalization)と言ったことが、必ず起きてくるのです。従って、一旦脱感作が生じてしまうと、薬が全く効かない(喘息発作が止まらない)ばかりか、最悪窒息死に至る危険性も充分にあるのです。

 

私は、上記の薬が発売された当初から、これらは症状改善薬であり、症状が改善されたら直ちに中止すべきものだと、メーカーに対して警告していました。

ところが、未だに、この警告を、メーカー自身か、薬理学的素養を欠落した一般臨床医家のどちらか、あるいは、その両者共にかが無視し続け、未だに気管支喘息患者に対して、6ヶ月以上の長期に亘って無意味であるばかりでなく、危険な処方をしているのです。

 

また、同種の薬剤の長期連用が危険であることは、さすがに、米国は分かっていた様で、上記のLABAの長期連用投与の安全性と有効性を検討する臨床試験(SMART試験と呼ばれています)を、26,355名の成人気管支喘息症例を対象として2006年までに数年間実施し、その結果、28週以上LABAを使用し続けた患者に喘息死(窒息死)に至る例が相次いで起こったのです。

この結果を受けて、米国のFDA(食品・医薬品調査管理局)は、LABAの使用を気管支喘息症状の緩和が認められた時点で可能な限り早期に投薬を中止する様、米国全土に勧告を行いました(2010年2月)。

 

しかしながら、日本のFDAとも呼ぶべき厚労省は、2011年夏に至っても何の動きも見せず完全に沈黙を保っており、そのためか、未だに、この危険な処方が薬理学的素養を欠落した一般臨床医家の間でまかり通っています。

他の医院、あるいは、病院(例え名の通った大病院でも)でアドエア、または、シムビコート(フルティフォーム、レルベア)を6ヶ月以上に亘り処方を受けている気管支喘息患者は、直ちに、この薬の使用を止め、当院に受診して下さい。

 

食物アレルギーについて

元々生物は、人間も含めて、異物、主として異種動植物の蛋白質を摂取することにより、生命を維持できるものであり、その生命維持に必要不可欠な異種動植物の蛋白を自らにとって有害物質と誤認することに、食物アレルギー症の本態があります。

従って、食物アレルギーの最も良い解決法(治療法)は、食物は有害物質ではないと体に覚えさせることなのです。

 

現在、殆どの医師は、原因食物除去こそが、食物アレルギーに対する唯一の治療法であると考えています。

 

確かに、IgE数値が高値を示している場合、その食材は避けるべきではあります。

しかし、冒頭で触れました様に、本来は食物に対しては経口免疫寛容(異物寛容)とも呼ぶべき機構が働き、生体は食物を異物と見なさないはずなのです。

従って、この機構に狂いが生じた結果として起こった食物アレルギー患者に対して、「食べることにより、食物であって異物ではない」と教え込めばよいのです。

この考えに乗っ取り、岐阜大学医学部小児科学教室では、牛乳アレルギーを有する児を対象に、極少量(1滴)の牛乳から開始して、約6ヶ月の時間を掛けて、100mlを経口摂取できる様なプロトコールを組み良好な結果を得ています。

 

さらには、ビーンスタークスノーという食品会社と共同でアレルゲンとなる部分の分子のみを破壊したエピトープ改変ミルクを作成し、これの治験にても同じく良好な結果を得ています。即ち、このように経口免疫寛容を誘導することにより、これらの児たちのミルクに対するIgE数値も低下し、ついには通常に食べれるようになった例を幾人も経験し報告しています。

これと併行して、食物アレルギーを薬によって積極的に治療することも実は可能となっています。

今までに述べてきたように、食物アレルギーも、I型アレルギー反応の一つ、即ち、Th1とTh2のアンバランスから生じている病態である以上、薬理学的には、アイピーディまたはアレギサールが有効であると考えられるのです。

 

事実、岐阜大学医学部附属病院およびその関連施設で21世紀初頭にアレギサールを投与することにより食物アレルギーが、自然寛解より明らかに速やかに寛解したことを経験しており(未発表データ)、その後、同種の臨床研究として、アイピーディを8週間連続投与することにより、食物アレルギー系のIgE数値が著しく改善したと言う論文発表を行っています(小児科診療 71: 544-548, 2008)。

 

当院でも、開院以来、この考えに従い、多くの食物アレルギー患者に対して、アレギサールまたはアイピーディを1年〜2年間かけて継続投与療法を行い、これにより、全例、完全寛解(治癒)、または、著明改善に至りました。

 

つまり、卵アレルギー一つとっても、治療前は食べれなかった子が、治療後は卵を全卵平気で食べれるようになったり、最低でも卵を加熱すれば食べれるようになった場合が殆どであり、現在そうなってない子も、もう少し治療継続すれば完全寛解に持ち込める見込みです。しかも、特筆すべきは、全例何の副作用出現も観ていない事です。

 

一方、食物アレルギーに対しての内服薬治療として、1980年代の終わりに一時クロモグリク酸ナトリウム(DSCG: 商品名インタール)が、食物アレルギーの関与が明らかなアトピー性皮膚炎に著効したという臨床報告が相次ぎました。

しかし、数年でこの種の検討は極端に少なくなり、1990年代終わり以降は、ポーランド語で書かれた論文が一件存在するのみとなりました。

果たしてDSCGが食物アレルギーに効果があるのかどうか、厳密な意味での薬理学的データが存在しないため、正確な評価は下せません。

しかし、前述したように、I型アレルギー発症の本態がTh1とTh2のアンバランスにある以上、DSCGが、これらの部分に薬理学的効果を有することは証明されていませんし、理論上でも同部位に作用してるとは考えられません。

 

従って、臨床上での扱いは勿論、薬理学的にも、DSCGが食物アレルギーに効果があるとは極めて考えにくく、一般臨床医家のこの分野での第一人者からも、DSCGには食物アレルギー症状の予防効果や低減効果、耐性獲得の促進効果はないことが指摘されています。

しかし、同薬は、「食物アレルギー」に対する保険収載されている唯一の内服薬なので、未だに「食物アレルギーの治療薬」として、長期処方する医師が存在するようですが、同薬を長期服用し続けることは無意味だと言って差し支えないでしょう。